Wegweisender Proteinabbau mit CDACs
Was wäre, wenn wir ausgewählte erkrankungsverursachende Proteine eliminieren könnten?
Das ist eine faszinierende Idee, und wir bei BeiOne Medicines SIND DAVON ÜBERZEUGT, dass wir sie mit unserer Technologie zum gezielten Abbau von Proteinen verwirklichen können:
Chimeric Degradation Activation Compounds (Chimäre Abbauaktivierungsverbindungen)
CDACTM
Im Gegensatz zu herkömmlichen Inhibitoren, die in der Regel durch Bindung an Zielproteine und Blockierung ihrer Aktivität wirken, nutzen CDACs und andere Degrader einen zellulären Proteinrecyclingprozess, um Zielproteine zu eliminieren.
Warum brauchen wir neue Ansätze für die Arzneimittelentwicklung?
Proteine können aufgrund ihrer Aktivität, ihrer Häufigkeit, ihrer Form, ihrer Bindungspartner, ihrer Lage oder einer Kombination dieser und anderer Eigenschaften Krankheiten verursachen oder zu deren Entstehung beitragen.
Herkömmliche Medikamente können bestimmte Aktivitäten wirksam blockieren, jedoch lassen sich die anderen Eigenschaften mit medikamentösen Maßnahmen nur schwer beeinflussen. Durch die Eliminierung des Zielproteins können Krankheitsziele angesteuert werden, die mit anderen therapeutischen Ansätzen nicht erreichbar sind – dies wird bisweilen als „Drugging the Undruggable” bezeichnet. Aufgrund ihrer Wirkungsweise können Degrader auch gegen Ziele wirksam sein, die Arzneimittelresistenzmutationen entwickelt haben.
Wie funktionieren CDACs?
CDACs fungieren als molekulare Vermittler, die Komponenten des zellulären Recyclingapparats rekrutieren, um auf Zielproteine einzuwirken, die sie sonst ignorieren würden. Als relativ große „kleine Moleküle“ bestehen CDACs aus zwei unterschiedlichen Molekülmodulen, die miteinander verbunden sind.
Jeweils ein Ende eines jeden CDAC-Moleküls ist so konzipiert, dass es an das krankheitsverursachende Zielprotein bindet. Das andere Ende bindet an einen als E3-Ligase bezeichneten zellulären Faktor, der Teil des Proteinrecyclingmechanismus ist. Wenn das CDAC diese beiden Komponenten zusammenführt, markiert das E3-Ligasesystem das Zielprotein mit einem kleinen Molekül namens Ubiquitin.
Der Ubiquitin-Tag ist eine Markierung, die die Zerstörung des markierten Proteins durch das zelluläre Proteasomsystem auslöst. Die durch das CDAC vermittelte Interaktion mag zwar nur vorübergehend sein, aber solange das Zielprotein eine Ubiquitin-Markierung erhält, ist es zum Abbau bestimmt. Der CDAC kann dann zum nächsten Zielmolekül übergehen und so weiter, sodass ein geringer Anteil des CDAC möglicherweise eine große Menge des Zielproteins entfernen kann.
